Semasa masih pelajar, Heughan muncul dalam Outlying Islands, sebuah drama oleh penulis drama Scotland David Greig. Drama ini ditayangkan di Traverse Theatre di Edinburgh sebelum berpindah ke Royal Court Theatre di London.[1] Heughan telah dicalonkan untuk Anugerah Laurence Olivier untuk Penghibur Paling Menjanjikan untuk persembahannya.[2]

Pada tahun 2004 Heughan muncul dalam peranan televisyen profesional pertamanya dalam siri mini Island at War, sebuah drama WWII tentang pendudukan Jerman di Kepulauan Channel.[18] Pada tahun berikutnya dia muncul dalam beberapa episod opera sabun Scotland River City dan menggambarkan suami berzina Pony William dalam drama David HarrowerKnives in Hens di Teater Tron di Glasgow.[19][20][21] Antara 2006 dan 2009 Heughan muncul dalam beberapa filem dan siri mini yang dibuat untuk televisyen termasuk BBC dan siri mini kolaborasi PBS The Wild West (2006), docudrama Channel 4, A Very British Sex Scandal (2007), dan Breaking the Mould (2009) BBC Four.[22][23][24][25][26] Pada masa itu dia juga membuat penampilan dalam beberapa siri televisyen, termasuk episod ITV Midsomer Murders, drama jenayah ITV Rebus, dan dua episod drama politik BBC Party Animals.[27][28][29] Antara 2007 dan 2009 Heughan membuat penampilan dalam beberapa produksi langsung, termasuk Noël Coward's The Vortex di Royal Exchange Theatre, [[William Shakespeare] |Shakespeare]]'s Hamlet di Citizen's Theatre, Iain F. MacLeod's The Pearlfishers at the Traverse Theatre, Shakespeare's Romeo and Juliet di Dundee Repertory Theatre, Macbeth di Royal Lyceum Theatre, dan Nicholas de Jongh's [[Plague Over England] ]] di Teater Duchess.[30][31][32][33][34]

Pada tahun 2009, Heughan mendapat peranan berulang sebagai Scott Nielson, teman lelaki Jururawat Cherry Malone dan pengedar dadah rahsia dalam BBC sinetron Doctors.[35] Dia telah dicalonkan untuk British Soap Award, dalam kategori Villain of the Year, untuk dua puluh satu episodnya dalam siri ini.[36] Pada tahun berikutnya, Heughan membintangi sebagai watak tajuk dalam ciri langsung ke video Young Alexander Muda, yang difilemkan di Mesir dan meneroka kehidupan remaja yang akan menjadi Pada tahun berikutnya, Heughan membintangi sebagai judul watak dalam ciri langsung ke video Alexander Agung Muda, yang difilemkan di Mesir dan meneroka kehidupan remaja yang akan menjadi Alexander Agung.[37] Dia terus membintangi filem televisyen BBC First Light, kisah pengalaman juruterbang RAF Geoffrey Wellum menerbangkan Spitfire di Battle of Britain, seperti yang didokumenkan dalam memoir WWII dengan nama yang sama.[38][39] Dari sana dia menampilkan dalam siri mini yang memenangi BAFTA PBS Any Human Heart, kisah kehidupan pengarang Logan Mountstuart dalam konteks peristiwa sejarah di sekelilingnya, berdasarkan William Boyd novel dengan nama yang sama.[40][41] Heughan kembali ke teater lewat tahun itu dalam adaptasi dramatis Phyllis Nagy untuk novel Patricia Highsmith The Talented Mr. Ripley di Royal & Derngate .[42] Sepanjang tahun yang sama, Heughan menggambarkan Hugh Tennent, pengasas Tennent's Lager, dalam satu siri iklan lucu, yang memenangi beberapa anugerah di Anugerah Pengiklanan Scotland.[43]

Hallmark Channel A Princess for Christmas membintangi Heughan sebagai Putera Ashton pada tahun 2011, peranan yang menyaksikan dia muncul bertentangan Roger Moore dan memperoleh pencalonan untuk Persembahan Paling Menginspirasikan dalam Televisyen di Anugerah Anugerah Tahunan ke-20.[44][45] Pada tahun yang sama, dia tampil dalam Steve Waters Amphibians yang habis dijual, cerita dua perenang Olimpik Max dan Elsa, di Teater Bridewell.[46] Untuk dua tahun berikutnya dia membintangi Batman dalam pertunjukan pentas jelajah Batman Live.[44][47] Pada masa ini dia membuat berita untuk bantuannya dalam penahanan seorang warganegara sebenar.[48] Pada 2012, beliau melakonkan watak utama dalam filem Shakepeare King John di Teater Òran Mór.[33]

Pada 2013, Heughan telah dilakonkan sebagai Jamie Fraser dalam siri drama perjalanan masa Starz Outlander.[44] Dia adalah ahli pelakon pertama yang diumumkan secara rasmi, yang mendapat pujian hebat oleh pengarang siri ini, Diana Gabaldon, yang berkata, "Lelaki itu adalah orang Scotland hingga ke tulang dan Jamie Fraser ke hati. Setelah melihat Sam Heughan tidak hanya berlakon, tetapi jadilah Jamie, saya sangat berterima kasih kepada pasukan produksi atas perhatian teliti mereka terhadap jiwa cerita dan watak."[49] Peranan itu berulang, dengan Heughan mengulangi watak Jamie Fraser dalam musim pertama (yang ditayangkan pada 2014) hingga lima dan musim enam yang akan datang.[50] Dia dan pelakon bersamanya, Caitriona Balfe mengambil alih peranan tambahan sebagai penerbit pada siri itu pada 2019.[51]

Beralih kepada filem bebas pada 2014, Heughan muncul dalam thriller psikologi Emulsion, kisah seorang lelaki yang dihantui oleh kehilangan isterinya.[52] Dia juga membintangi komedi Heart of Lightness, di mana Heughan muncul bersama dua pelakon bersama Outlander masa depannya: Laura Donnelly, yang memainkan watak adik Jamie Jenny Murray, dan Rosie Day, yang memainkan watak Mary Hawkins pada musim kedua.[53][54][55][56] Dia terus memainkan watak utama Jacob dalam filem bebas 2016 When the Starlight Ends, yang ditayangkan di Festival Filem Venice Lain.[57][58]

Pada 2018, Heughan membintangi bersama sebagai MI6 ejen Sebastian Henshaw dalam filem komedi aksi The Spy Who Dumped Me, bertentangan dengan Mila Kunis dan Kate McKinnon, yang dirakamnya semasa penggambaran 'Outlander' terhenti.[59] Pada tahun yang sama, dalam projek lakonan suara pertamanya, Heughan muncul dalam Warner Bros. permainan video Hiburan Interaktif Lego DC Super-Villains sebagai Mirror Master. Pada bulan Mei tahun itu, Heughan adalah tetamu di BBC Two Scotland's khas The Adventure Show, bersama Cameron McNeish, dalam episod bertajuk "Take A Hike" yang memfokuskan pada Scotland. semangat untuk berjalan.[60][61] Ia juga diumumkan bahawa Heughan akan melakonkan watak Koperal Jimmy Dalton dalam Bloodshot, adaptasi daripada buku komik terlaris daripada [[Valiant] Komik|Valiant]] alam semesta, bertentangan dengan Vin Diesel dan Michael Sheen.[62] Bloodshot premiered in March 2020.[63] Pada November 2018, Heughan dilakonkan sebagai Tom Buckingham, watak utama dalam SAS: Red Notice, sebuah filem berdasarkan novel dengan nama yang sama oleh Andy McNab.[64][65][66]

Pada 2019, diumumkan bahawa Heughan akan memainkan Paul Newman dalam To Olivia, sebuah biopik tentang Patricia Neal dan Roald Dahl yang dibintangi oleh Keeley Hawes dan Hugh Bonneville.[67][68] Pada 2020, Heughan dilakonkan sebagai Henry dalam komedi romantik era Regency Mr. Senarai Malcolm, berdasarkan buku dengan nama yang sama oleh Suzanne Allain.[69] Heughan turut berlakon bersama Priyanka Chopra Jonas dan Celine Dion dalam drama romantik Text for You, pembikinan semula filem Jerman SMS Fur Dich.[70]

Selain bertindak, Heughan berkhidmat sebagai Duta Jenama Global pertama untuk label pakaian Inggeris Barbour bermula pada 2016.[71] He released several collections since his initial autumn/winter line in 2017, all of which he co-designed.[72][73][74]

Pada November 2020, Heughan menerbitkan travelog bertajuk Clanlands: Whisky, Warfare, and a Scottish Adventure Like No Other[5] dengan bintang bersama Outlander' Graham McTavish. Buku itu menjadi buku terlaris, mencapai No. 1 di New York Times Senarai Penjual Terbaik untuk bukan fiksyen kulit keras dan untuk gabungan cetakan dan bukan fiksyen e-buku dan #1 dalam Senarai Terlaris Mingguan Penerbit untuk bukan fiksyen kulit keras, antara senarai lain.[75][6] Clanlands berfungsi sebagai teman kepada Men in Kilts: A Roadtrip With Sam and Graham, sebuah siri televisyen lapan bahagian yang diilhamkan oleh dan dibintangi oleh Heughan dan McTavish yang ditayangkan di saluran Starz pada Februari 2021.[76][77]

Juga pada tahun 2020, Heughan melancarkan jenama wiskinya sendiri, The Sassenach, melalui Syarikat Great Glen, yang diasaskannya. Sassenach boleh didapati di UK dan negeri pilihan AS serta memperoleh pingat emas berganda pada Pertandingan Semangat Dunia San Francisco 2020.[7]